1. Choroïdérémie ? Le nom est compliqué, mais le concept est simple

1.1 Les humains sont XY ou XX, et la CHM est sur le chromosome X

Les humains ont deux chromosomes sexuels. Les hommes ont XY, et les femmes ont XX. Donc, si nous héritons d'un chromosome sexuel Y de notre père et d'un X de notre mère, nous naissons garçon ; sinon, c'est une fille. Le gène CHM se trouve sur le chromosome X. Étant donné que les hommes n'ont qu'un seul chromosome X, si un problème survient avec ce gène, la maladie se manifeste immédiatement. Par conséquent, les maladies dues aux mutations de la CHM apparaissent principalement chez les hommes. Chez les femmes, même si un chromosome X a un problème, l'autre X compense souvent, de sorte qu'elles restent souvent porteuses avec peu ou pas de manifestation de la maladie.

1.2 Quand le gène CHM est défectueux, la protéine REP1 n'est pas produite

Le gène CHM sert de plan pour créer une protéine appelée Rab Escort Protein 1 (REP1). Cette protéine aide les protéines Rab, qui sont chargées du transport des substances à l'intérieur des cellules, à faire leur travail. Notre corps est en grande partie composé de protéines, et chaque protéine nécessaire à la construction des différentes parties du corps a une forme et un rôle uniques. Les gènes sont ce qui conçoit méticuleusement ces protéines individuelles. En fait, de nombreuses différences apparemment énormes sont souvent dues à une toute petite différence dans une seule partie d'un gène. La différence entre une personne ayant une vision parfaite et une personne totalement aveugle pourrait n'être qu'une seule structure moléculaire dans une partie d'un gène.

Désormais, retenez ces deux-là : la protéine REP1 et la protéine Rab.

1.3 Sans REP1, les protéines Rab ne peuvent pas faire leur travail

Les protéines Rab sont chargées de transporter les vésicules aux bons endroits à l'intérieur des cellules. Les vésicules sont comme de **petits transporteurs qui contiennent des protéines, des enzymes, des molécules de signalisation et même des déchets cellulaires**. Mais sans REP1, les protéines Rab ne peuvent pas fonctionner correctement, et l'ensemble du système logistique intracellulaire s'arrête. Cela entraîne une perte progressive de fonction dans les cellules liées à la rétine.

Donc, si un problème survient avec le gène CHM, la protéine REP1 ne peut pas être produite. Sans la protéine REP1, les protéines Rab ne peuvent pas fonctionner. Et si les protéines Rab ne peuvent pas fonctionner, les vésicules ne peuvent pas faire leur travail – c'est le déroulement approximatif de la façon dont les **mutations du gène CHM** provoquent la maladie.

2. Que se passe-t-il à l'intérieur de l'œil ?

2.1 EPR → Choroïde → Photorécepteurs : La progression de la détérioration

La première zone affectée est l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Ces cellules sont comme l'équipe de maintenance des photorécepteurs. Elles nettoient même les déchets produits quotidiennement par les photorécepteurs. (Les photorécepteurs sont les cellules qui convertissent la lumière en signaux électriques que notre cerveau peut comprendre, et la choroïde est une couche de vaisseaux sanguins qui fournit de l'oxygène et des nutriments à l'œil.) Mais si l'EPR est endommagé, les photorécepteurs au-dessus perdent leur soutien et se détériorent progressivement. C'est comme si on produisait des déchets tous les jours, mais que la personne qui les nettoyait toujours s'arrêtait soudainement, et que les toxines s'accumulaient, provoquant la dégradation de votre corps, si ça a du sens ?

En même temps, la couche de vaisseaux sanguins sous-jacente, la choroïde, qui interagit habituellement activement avec l'EPR, commence à dégénérer. Puisque les cellules de l'EPR meurent, la choroïde n'a plus besoin de leur fournir des nutriments ou de recevoir des déchets. Ainsi, le flux sanguin lui-même diminue, entraînant son atrophie progressive et sa dégénérescence.

C'est pourquoi la maladie choroïdérémie est nommée ainsi – parce que le rétrécissement de la choroïde est observé de manière proéminente. Cependant, l'atrophie de la choroïde elle-même n'est pas la cause profonde de la maladie.

2.2 Finalement, l'atrophie progresse jusqu'à la vision centrale

Au début, l'atrophie commence dans la vision périphérique avec peu de symptômes perceptibles. Cependant, en progressant, elle finit par envahir la vision centrale, pouvant entraîner la cécité aux stades avancés.

3. RP et CHM sont des maladies clairement différentes

3.1 La RP implique un problème avec les photorécepteurs eux-mêmes

La RP (Rétinite Pigmentaire) est une maladie où il y a un problème avec les gènes qui codent pour les protéines des photorécepteurs eux-mêmes, comme RHO et RPGR. Elle se caractérise par une apparition rapide de la cécité nocturne et une perte de la vision périphérique.

D'un autre côté, la CHM (Choroïdérémie) est un peu différente. Lorsqu'il y a un problème avec le gène CHM → la protéine REP1, qui aide les protéines Rab, n'est pas produite → alors le transport intracellulaire des vésicules est perturbé, et l'EPR (épithélium pigmentaire rétinien) se dégrade en premier → en conséquence, les photorécepteurs perdent leur soutien et se détériorent progressivement, et finalement la choroïde sous-jacente dégénère également.

En bref, la CHM est une maladie qui endommage indirectement les photorécepteurs,
tandis que la RP est une maladie qui endommage directement les photorécepteurs. C'est la différence.

3.2 La CHM débute par un problème dans le système de transport intracellulaire

Pour répéter ce qui vient d'être dit, la CHM commence dans les cellules qui soutiennent et maintiennent les photorécepteurs (EPR, choroïde) plutôt que dans les photorécepteurs eux-mêmes. Il y a une différence structurelle : la RP est une lésion directe des photorécepteurs → la CHM est l'effondrement du système de maintien cellulaire.

4. Comment les mutations génétiques affectent-elles les choses ?

4.1 Les mutations non-sens et décalage du cadre de lecture sont courantes

La plupart des mutations du gène CHM sont des mutations qui arrêtent la production de protéines elle-même. Exemples : mutation non-sens (terminaison prématurée), mutation par décalage du cadre de lecture (décalage de cadre), etc.

4.2 La production de protéines s'arrête après un point spécifique

L'ADN humain est composé de quatre types de bases appelées adénine (A), thymine (T), guanine (G) et cytosine (C), arrangées dans un ordre spécifique. Cette séquence est l'information génétique. Mais par exemple, si à la 526e base du gène CHM, un C est remplacé par un T, ce codon se transforme en un signal d'arrêt prématuré, et la production de protéines s'interrompt en cours de route. Dans ce cas, la protéine REP1 est coupée avant de pouvoir acquérir sa fonction.

Un codon est une unité composée de trois bases. L'ARN est comme une copie de l'ADN, et un messager intermédiaire qui sort avant de fabriquer des protéines. Par exemple, si l'ADN a la séquence ATG, lorsqu'il est transcrit en ARN, il devient un codon AUG. Ce codon agit comme une commande pour produire un acide aminé spécifique. Mais si une base est manquante ou incorrecte dans ATG, cette partie est également déformée dans l'ARN, l'empêchant d'être divisée en unités de codon normales, ce qui finit par provoquer une réaction en chaîne qui perturbe l'ensemble du plan de la protéine.

5. Où en est le traitement ?

5.1 La thérapie génique basée sur l'AAV est en phase 3 des essais cliniques

La CHM est un exemple représentatif de maladie monogénique avec un gène causal clair, faisant de la thérapie de remplacement génique une option viable. Actuellement, les traitements basés sur le vecteur AAV2 (par exemple, SPK-7001) sont en phase 3 des essais cliniques.

5.2 La préservation de la structure est essentielle, un traitement précoce est bénéfique

Étant donné qu'il est difficile pour les tissus endommagés de récupérer, recevoir un traitement le plus tôt possible, tant que la structure rétinienne est maintenue, est crucial pour un bon pronostic.

6. Résumé : la CHM est rare mais a une cible claire

La CHM est une maladie rare causée par un seul défaut génétique, mais sa pathogenèse est relativement bien comprise, et les possibilités de thérapie génique sont activement recherchées. Une compréhension précise, un diagnostic précoce et l'accès au traitement sont importants.

Je continuerai à mettre à jour cet article régulièrement !