1. ¿Coroideremia? El nombre es difícil, pero la clave es simple

1.1 Los humanos se dividen en XY y XX, y el CHM está en el cromosoma X

Los humanos tenemos dos cromosomas sexuales. Los hombres tienen XY y las mujeres XX. Esto significa que si heredamos un cromosoma Y de nuestro padre y uno X de nuestra madre, nacemos como varones, y de lo contrario, como mujeres. El gen CHM se encuentra en el cromosoma X. Como los hombres solo tienen un cromosoma X, si este gen está dañado, la enfermedad se manifiesta de inmediato. Por lo tanto, las enfermedades causadas por mutaciones de **CHM** ocurren principalmente en hombres. En el caso de las mujeres, incluso si un cromosoma X tiene un problema, el otro X lo compensa, por lo que a menudo permanecen como portadoras sin que la enfermedad se manifieste.

1.2 Si el gen CHM se daña, no se produce la proteína REP1

El gen CHM actúa como un plano para crear una proteína llamada Rab Escort Protein 1 (REP1). Esta proteína ayuda a las proteínas Rab, que se encargan del transporte de materiales dentro de la célula. Gran parte de nuestro cuerpo está compuesto por proteínas, y las que se necesitan para construir cada parte del cuerpo tienen una forma y una función diferentes. Los genes se encargan de diseñar estas proteínas individuales de forma precisa, y muchas cosas que parecen muy diferentes se deben, en realidad, a una diferencia muy pequeña en una parte del gen. La diferencia entre una persona con ojos sanos y una que no puede ver en absoluto podría ser simplemente una diferencia en una sola estructura molecular en una parte de su gen.

Lo que debemos recordar es la proteína REP1 y la proteína Rab.

1.3 Sin REP1, la proteína Rab no puede funcionar correctamente

La proteína Rab es responsable de transportar vesículas a la ubicación correcta dentro de la célula. Las vesículas son como "vehículos de carga" que transportan proteínas, enzimas, moléculas de señalización, desechos y otras sustancias. Pero sin la proteína REP1, la proteína Rab no puede funcionar adecuadamente y todo el sistema de logística celular se detiene. Esto causa la pérdida gradual de la función de las células relacionadas con la retina.

En resumen, si el gen CHM tiene un problema, no se produce la proteína REP1; si no hay proteína REP1, la proteína Rab no funciona; y si la proteína Rab no funciona, las vesículas no cumplen su función. Este es el flujo aproximado del mecanismo por el cual la enfermedad se desarrolla debido a una **mutación del gen CHM**.

2. ¿Qué ocurre dentro del ojo?

2.1 La función se deteriora en el orden: EPR → coroides → fotorreceptores

La primera zona afectada es el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Esta célula es como el equipo de mantenimiento de los fotorreceptores. Limpia los desechos que los fotorreceptores producen a diario. (Los fotorreceptores son las células que convierten la luz en señales eléctricas que nuestro cerebro puede entender, y la coroides es la capa de vasos sanguíneos que suministra oxígeno y nutrientes al ojo.) Cuando el EPR se daña, los fotorreceptores que están encima no reciben apoyo y se deterioran gradualmente. Es como si una persona que siempre limpiaba los desechos dejara de hacerlo de repente, y mi propio cuerpo se envenenara.

Al mismo tiempo, la coroides, la capa de vasos sanguíneos que se encuentra debajo, normalmente tiene un intercambio activo con el EPR. Pero como el EPR muere, ya no necesita suministrarle nutrientes ni recibir sus desechos, por lo que el flujo sanguíneo disminuye y la capa comienza a atrofiarse y degenerar.

Por eso, a la enfermedad se le llama coroideremia, porque el encogimiento de la coroides es una característica notable, pero la atrofia de la coroides no es la causa subyacente de la enfermedad.

2.2 Finalmente, la atrofia avanza hacia el campo visual central

En las primeras etapas, la atrofia comienza en el campo visual periférico y puede haber pocos síntomas evidentes. Sin embargo, a medida que progresa, invade gradualmente el campo visual central y, en la etapa final, puede provocar ceguera.

3. La RP y la coroideremia son enfermedades claramente distintas

3.1 La RP causa una anomalía en los propios fotorreceptores

La RP (retinosis pigmentaria) es una enfermedad causada por anomalías en los genes que codifican las proteínas de los propios fotorreceptores, como RHO o RPGR. Se caracteriza por una rápida aparición de ceguera nocturna y pérdida de la visión periférica.

La coroideremia (CHM), por otro lado, es diferente. Si hay un problema en el gen CHM → no se produce la proteína REP1 que ayuda a la proteína Rab → esto causa un fallo en el movimiento de las vesículas dentro de las células, y el EPR (epitelio pigmentario de la retina) es el primero en deteriorarse → como consecuencia, los fotorreceptores pierden apoyo y se deterioran gradualmente, y finalmente la coroides, que se encuentra debajo, también se degenera.

Es decir, la CHM es una **enfermedad que daña indirectamente los fotorreceptores**, mientras que la RP es una **enfermedad que daña directamente los fotorreceptores**. Esa es la diferencia.

3.2 La coroideremia comienza con un problema en el sistema de transporte celular

Repitiendo lo que acabo de decir, la CHM comienza en las células que rodean y mantienen a los fotorreceptores (EPR, coroides), en lugar de en los propios fotorreceptores. Existe una diferencia estructural: **la RP es un daño directo a los receptores, mientras que la CHM es un colapso del sistema de mantenimiento celular**.

4. ¿Qué efecto tiene la mutación genética?

4.1 Las mutaciones sinsentido y de desplazamiento del marco de lectura son comunes

La mayoría de las mutaciones del gen CHM son mutaciones que detienen la producción de proteínas. Ejemplos: mutación sinsentido (terminación prematura), mutación de desplazamiento del marco de lectura, etc.

4.2 La producción de proteínas se interrumpe después de un punto específico

El ADN humano está formado por la secuencia de cuatro bases llamadas adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Esta secuencia de bases es la información genética. Sin embargo, si, por ejemplo, en la base 526 del gen CHM, la C se cambia por una T, el codón correspondiente se convierte en una señal de terminación prematura y la producción de proteínas se detiene a la mitad. En este caso, la proteína REP1 se corta antes de que pueda volverse funcional.

Un codón es una unidad formada por 3 bases. El ARN es una copia del ADN y actúa como un intermediario que sale antes de que se produzca una proteína. Por ejemplo, si el ADN tiene la secuencia de bases ATG, cuando se transcribe a ARN, se convierte en el codón AUG. Este codón actúa como una instrucción para crear un aminoácido. Pero si falta una base en ATG o está equivocada, esa parte del ARN también se altera y no se divide en unidades de codones normales, lo que provoca una reacción en cadena que arruina el diseño de toda la proteína.

5. ¿En qué punto se encuentra el tratamiento?

5.1 La terapia génica basada en AAV se encuentra en la fase 3 de ensayos clínicos

La CHM es un ejemplo representativo de una enfermedad monogénica con un gen causante claro, por lo que es posible la terapia de reemplazo génico. Actualmente, hay tratamientos que utilizan el vector AAV2 (como el SPK-7001) que están en la fase 3 de ensayos clínicos.

5.2 Es importante preservar la estructura y el tratamiento temprano es beneficioso

Como es difícil recuperar el tejido dañado, el tratamiento lo antes posible, mientras la estructura de la retina se mantenga, es crucial para el pronóstico.

6. Resumen: La coroideremia es una enfermedad rara, pero con un objetivo claro

La coroideremia es una enfermedad rara que comienza con un defecto en un solo gen, pero su patogenia está relativamente bien dilucidada y la posibilidad de terapias basadas en genes se está investigando activamente. Es importante comprenderla con precisión, diagnosticarla temprano y acceder al tratamiento.

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